CAR-T目前对哪种白血病疗效好？

CAR-T目前对哪种白血病疗效好？

近些年来，“精准医疗”已然成为健康领域里的时髦词汇。那么何为精准医疗？这是一种将个人基因、环境与生活习惯差异考虑在内的疾病预防与处置的新兴方法。不仅仅指的是医疗，更凸显“精准”，这种治疗方式，将根据不同个体，真正做到“量体裁衣”！

而对付癌细胞的嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T），是精准医疗模式最典型的代表。这项技术在治疗各种恶性肿瘤方面取得了巨大进展，已成功应用于多种血液恶性肿瘤的治疗。

目前国内外已上S的CAR-T细胞疗法

特别是2021年我国正式开启细胞免疫治疗元年，分别于6月份迎来首款CAR-T疗法——阿基仑赛注射液；9月3日，迎来第二款获批的CAR-T产品——瑞基奥仑赛注射液，这也是中国首款1类生物制品的CAR-T产品。2022年随着西达基奥仑赛被美国FDA批准上S，CAR-T疗法已迎来井喷期！

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短短1个月，中国第2款、全球第6款CAR-T疗法获批！晚期癌症患者有救了！

爆！中国首款、全球第2款BCMA CAR-T疗法获FDA批准！更多癌症晚期患者将获益！

这一蜕变或许有望将“抗癌”变为“治癌”，迎来反击癌症的新时代。比起“治标不治本”经常会复发的传统疗法，调用患者体内自身免疫系统的CAR-T可以说是目前最先进的治疗手段。

典型病例

首位接受CAR-T疗法的超级幸存者Emily至今已无癌10年！

2012年，患上急性淋巴细胞白血病的Emily，在病情二次复发且无药可以治疗的情况下，参与了费城医院启动的一项针对儿童B细胞急性淋巴细胞白血病的CAR-T临床试验。通过靶向CD19的CAR-T治疗，3周后，Emily的癌细胞完全消失。10年过去，依然没有复发。

2022年5月10日，Emily Whitehead Foundation最新新闻发布，全球首位被CAR-T细胞免疫疗法治愈的白血病儿童——Emily Whitehead，实现无癌生存的第10年。

Emily Whitehead 和 Stephan Grupp 博士庆祝 Emily 在接受 CAR-T 细胞治疗后摆脱癌症10周年（图源费城儿童医院）

单靶点CAR-T面临窘境，双靶点CAR-T应运而生！

通常情况下，单靶点CAR-T细胞疗法在血液瘤中的疗效显著，这全都得意于血液瘤的肿瘤细胞有着祖传的靶点——CD19（只存于肿瘤细胞中而不存在于正常细胞），在治疗中可以依靠此靶点带领CAR-T细胞找到并消灭癌细胞。

单靶点CAR-T面临的问题：

• 肿瘤细胞的异质性会影响治疗效果；
• 价格和治疗定位的矛盾使得其临床应用受阻；
• 面临实际的临床问题，如靶向抗原治疗对靶点的影响、存在靶点丢失、反应下降等；
• 面临同类治疗方法的竞争。

CD19靶点逃逸是复发的主要原因之一，其逃逸机制包括靶点基因的改变（如选择性剪切、获得性失义突变等）、肿瘤细胞表型转化克隆选择、胞质交换（肿瘤细胞异常转染，靶点被异位表达CAR遮掩）。例如，大约一半的B细胞淋巴瘤患者在开始CAR-T细胞治疗后六个月内复发，这是由于肿瘤上缺乏CAR T细胞持久性和靶抗原CD19的下调所致。

针对以上问题，双靶点CAR-T应运而生。无癌家园的专家解释道，通俗点讲，目前大多数CAR-T疗法是一个靶点，就像用一只手去抓球极易脱手，而双靶点相当于两只手去抓球，成功率大大增加。可以说，双靶点CAR-T是解决CAR-T治疗无应答和复发/耐药的一大策略。

今天无癌家园小编就翻阅资料给各位癌友们总结下双靶点及多靶点CAR-T细胞疗法的相关研究，以供大家参考。

完全缓解率近100%！CD19/BCMA双靶点CAR-T疗法GC012F初战告捷！

2022年5月12日，我国亘喜生物宣布将在2022年欧洲血液学协会（EHA）年会上公布三项研究的试验数据。其中包括：

1）CD19/BCMA双靶点FasTCAR-T GC012F治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）及复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）的首次人体试验的最新研究结果；

2）CD19/CD7双靶向TruUCAR同种异体CAR-T候选产品GC502治疗复发/难治性急性B淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）患者的早期临床研究结果；

GC012F

GC012F通过同时靶向CD19和BCMA靶点，能带来快速、深入且持久的治疗效果，帮助MM及B-NHL患者提高治疗响应率、并有望降低复发率。美国FDA已授予GC012F孤儿药资格认定，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）。

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值得一提的是，GC012F 是首个用于复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）人体试验的 BCMA/CD19 双靶向 CAR-T。

此次将在EHA大会上公布其早期临床研究结果。该研究纳入3例中位既往治疗线数达2次的患者，所有患者均呈现高肿瘤负荷。截止到2022年2月22日，3例患者均接受GC012F的单次输注治疗。

所有3例患者在输注后的第28天，经PET-CT扫描确认均达到完全缓解（CR），完全缓解率近100%。在3个月的随访中，2例可评估的患者得到了持续缓解。未观察到剂量限制性毒性及免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。

GC502

GC502是基于TruUCAR平台开发的CD19/CD7双靶向即用型同种异体CAR-T疗法候选产品，使用来自无需人类白细胞抗原（HLA）匹配的健康供者的T细胞进行制备，主要针对B细胞恶性血液肿瘤。

其公布的研究显示，2021年9月~2022年1月共纳入4例复发/难治性急性B淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）患者，入组患者均接受过深度的既往治疗，包括都曾接受了自体或供者来源的靶向CD19或靶向CD19/CD22的CAR-T细胞治疗。

截至2022年1月28日，所有患者均接受了GC502的单次输注治疗，其中1名患者的输注剂量（DL1）为1.0×107细胞/公斤体重，3名患者输注的剂量（DL2）为1.5x107细胞/公斤体重。

研究结果令人惊喜！4例患者中有3例患者达到了微小残留病灶阴性的完全缓解/血细胞数量未完全恢复的完全缓解（MRD-CR/CRi）；1名患者在1个月时达到了部分缓解，随后在第39天接受了同种异体造血干细胞移植。

另外，亘喜生物还将以口头报告形式汇报GC012F用于复发/难治性多发性骨髓瘤患者治疗的首次人体试验研究结果。目前该数据尚处于保密阶段，将会在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会及EHA 2022年会上同步发表。

如何寻求CAR-T细胞治疗>>

自从靶向BCMA的西达基奥仑赛被FDA批准上S外，复发或难治性多发骨髓瘤患者这个群体就受到大家的格外重视，对于这一血液系统的第二大常见恶性肿瘤，CAR-T疗法无疑给癌友们提供了新的治疗选择！

目前无癌家园也正有两款针对多发性骨髓瘤的CAR-T疗法正在临床招募中，想要参加的患者可提交病理报告、治疗经历、出院小结等资料至无癌家园医学部400-626-9916初步评估病情。

总缓解率达88%，晚期癌症患者有救了！双靶点新型CAR-T疗法突出重围

2021年7月26日，著名国外医学杂志《Nature Medicine》上刊登了关于双特异性靶点CD22-CD19-CAR-T细胞疗法的最新治疗数据！效果着实亮眼！

此次研究共纳入39例患者，包括22名高危大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者和17名急性B细胞淋巴细胞白血病（B-ALL）患者。

需要强调的是，所有患者均是在多项治疗后疾病进展的情况下接受双特异性靶点CD22-CD19-CAR-T细胞疗法。

急性B细胞淋巴细胞白血病患者在接受治疗后28天的反应如下：

所有17例患者均达到缓解，总缓解率达100%；

其中14例患者为完全缓解，完全缓解率为82%；剩下的3例患者均为部分缓解。

其中有一例患者在接受6个月的治疗后病情得到显著改善，达到完全缓解，使整体的总缓解率上升至88%。如下图所示

SA08患者的PET（正电子发射断层扫描）影像图

急性B细胞淋巴细胞白血病患者的中位随访时间为9.3个月，患者的中位总生存期为11.8个月，无进展生存期为5.8个月。

高危大B细胞淋巴瘤患者主要评估接受治疗3个月后的效果，总体反应率为62%，完全缓解率为29%。平均中位随访时间为10个月，中位总生存期为22.5个月，并且可能会随着随访时间的继续而延长。

另外研究人员对肿瘤样本可以评估的患者进行了ct DNA检测，其中在持续缓解的患者体内未检测到ct DNA，而临床进展的患者则出现了ct DNA升高的情况，这也表明ct DNA对于判断治疗后患者的反应有着对应的指导意义。

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此项研究中最常见的CD19和CD22是最常见的靶点组合。CD22是唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（Siglecs）家族成员之一，也是B细胞表面抑制性辅助受体之一。其限制性地表达于成熟B细胞和大多数恶性B淋巴瘤细胞表面，使其成为了自身免疫疾病和B细胞恶性肿瘤治疗的热门靶点之一。

CD19/CD22的靶点组合可以覆盖原发与复发的B细胞恶性血液肿瘤患者的各种细胞亚群。即使在CD19丢失的情况下，CD19/CD22 CAR-T还可以通过结合CD22来控制疾病，防止疾病进展和肿瘤复发；而肿瘤细胞同时丢失两个靶点的可能性很低。

目前，国内有不少公司正在开发CD19/CD22靶向的双靶点CAR-T，例如驯鹿医疗、恒润达生、北恒生物、优卡迪、亘喜生物、森朗生物等。

“三叉戟”CAR-T疗法诞生！多靶点齐下对抗血液瘤

三叉戟在捕鱼时比长矛更精确且更具杀伤力。同样，经过工程改造产生“三叉”CARs的T细胞比一价CAR-T和可以靶向双抗原的二价CAR-T细胞能够更有效地杀死癌细胞。

2020年3月24日，一项新的研究表明，当癌细胞通过各种方式产生抗原丢失等逃避机制时，“三管齐下”的CAR-T细胞或能更好地克服抗原逃逸复发。

为了解决抗原在急性淋巴细胞白血病（ALL）中的逃逸问题，洛杉矶儿童医院的研究人员设计了一种能同时靶向白血病细胞上的CD19/CD20/CD22三种蛋白的CAR。这就像用三叉戟而非长矛来攻击癌症。与逐步对T细胞进行基因修饰的重复过程相比，研究人员认为通过一次性在T细胞的基因组中引入三个CAR基因所存在的插入突变风险更低。

这项研究发现，与CD19CAR-T细胞相比，CD19/20/22CAR-T细胞花费更长的时间寻找并杀死第一个靶细胞。但此后识别和杀死第二、三个靶细胞的时间显著缩短，因为CD19/20/22CAR-T细胞能够更有效地引发癌细胞的凋亡。

与CD19CAR-T细胞相比，研究人员还观察到单个CD19/20/22CAR-T细胞连续杀死靶细胞的频率更高，杀死的靶细胞总数更高，并且无效杀伤率也明显更低。

目前，国内正在招募一款针对B细胞急性淋巴细胞白血病的CAR-T临床试验，这是一款靶向CD19/CD20/CD22的三靶点CAR-T细胞产品，若想参加可提交病理报告、治疗经历及出院小结等资料至无癌家园医学部。

此外，目前还急招B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病（T-ALL）、急性白血病、非霍奇金淋巴瘤、肝癌、胃癌、前列腺癌、甲状腺癌等癌种！

总缓解率达92.6%，新型CD19/CD20双靶点CAR-T惊艳ASCO

在2021年ASCO大会上，我国医学研发团队开展的新型双特异性CAR-T疗法C-CAR039公布了剂量递增和扩展试验结果。

C-CAR039是一种新型的第二代双特异性CAR-T，主要靶向CD19和CD20抗原，具有优化双特异性抗原结合域的作用。此次试验主要是评估C-CAR039在复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性和有效性。

截至2021年4月20日，已有34例患者接受了C-CAR039输注。其中28例弥漫大B细胞淋巴瘤患者具有1个月以上的安全性数据，27名患者有有效性评估数据。

至截止日期，中位随访7个月，最佳总缓解率为为92.6%（25/27），其中完全缓解（CR）率为85.2%（23/25）。在24名弥漫大B细胞淋巴患者中，20例（83.3%）获得了完全缓解。中位至缓解时间为1.0个月。尚未达到中位缓解持续时间。

该研发团队计划于今年向FDA提交IND（临床试验审批），然后根据与FDA沟通结果在2022年上半年启动Ib期研究。

对抗实体瘤面临诸多困境，多种改造CAR-T疗法任重道远

的确，CAR-T技术在多种血液肿瘤，如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤中，表现出不俗的疗效，让许多濒临绝境、无药可治的血癌患者，一大半都获得了良好的疗效。

然而，面对占比90%以上的实体瘤治疗领域，CAR-T疗法同样存在巨大的临床需求。值得一提的是，在实体肿瘤方面如消化系统肿瘤领域CAR-T取得了一定的疗效，包括食管癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌、胆管癌等。

而CAR-T疗法用于实体瘤的关键点就是实体瘤靶点的选择，目前临床在研的CAR-T项目涉及的靶点分布情况，以2021年最新的全球癌症数据为例，主要集中在GPC3、Claudin18.2、MSLN、HER2、EGFR等热门靶点上。

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不同癌症的CAR-T靶点分类

临床CAR-T和商业CAR-T，有何区别？

临床CAR-T的招募由医药公司或具有临床科研资质的医院开展，患者需要评估身体状况、疾病进展等适应症是否能够入组，其筛选较为严格，除了适应症外，还要综合考虑患者的年龄、用药经历、既往病史等诸多条件，有一项不符合都无法成功入组。

相比之下，商业CAR-T的要求就较为宽松，除了符合病情符合适应症外，再综合判断身体条件及疾病进展情况即可，若符合条件且有一定经济能力的患者，在标准治疗失败后可以尝试CAR-T疗法，这不失为一个新的治疗选择。

特别提醒

需要特别提醒病友们的是，临床试验并不适合极晚期的患者，比如进展期的脑转移患者，体力评分不佳或卧床不起，肝肾功能低下和贫血较严重者通常无法入组，需要提升免疫，调整身体状态后再进行评估，可以通过无癌家园营养免疫的相关专家寻求改善晚期状态的方案。此外，正在接受正规治疗的早期患者也要多关注新药进展，一旦病情进展，可以寻求新药的临床试验。

CAR-T疗法的获批将为中国患者带来更多临床获益

阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液、西达基奥仑赛的纷纷获批上S，首先对符合其适应症的患者又增加了一种新的治疗选择，也就多了一份治愈的希望。

其次，这三次的获批意味着CAR-T疗法已经被国内外环境所接纳，未来更多CAR-T产品或适应症的研发及审批都将得到提速。

经过近30年的发展，CAR-T细胞疗法已然兴起，该领域不会孤立的发展。目前已经有一些试验表示，很可能最好的肿瘤响应需要特异性的CAR-T疗法结合小分子治疗、免疫调节、化疗和基于抗体的治疗等多种治疗的协同作用，这些试验不提供特定的CAR，而是针对一些可能的抗原靶点设计CAR，这些抗原靶点取决于病人疾病的免疫表型。

在个性化医疗的时代，无论是单一疗法还是联合疗法，CAR-T无疑是医药领域火热的研究对象，希望今后能够取得更多突破，在血液肿瘤和实体瘤的治疗上展现其独特的实力！

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本文为无癌家园原创